Thrombophile Diathesen

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In der letzten Jahren sind erhebliche Fortschritte bei der Diagnostik thrombophiler Diathesen gemacht worden. Dies vor allem durch und seit Entdeckung der APC-Resistenz durch Dahlbäck 1994 und die Identifizierung des Gendefekts G1691A am F V-Gen genannt F V Leiden (nach der niederländischen Stadt Leiden). Seitdem werden immer wieder neue Risikofaktoren ins Spiel gebracht, die zum Teil Eingang in die Risikopräzisierung finden, zum Teil jedoch auch nicht von allen akzeptiert werden. Tabellarisch soll der im Jahre 2018 aktuelle Stand unten zusammengefasst werden.

Allgemein akzeptierte Thrombophilien

hereditär

Häufigkeit

Antithrombin - Mangel

< 0,1 %

Protein C - Mangel

< 0,1 %

Protein S - Mangel

< 0,1 %

APC- Resistenz » F V-Leiden

5-7 %

Prothrombin G20210A » F II-Leiden

1-2 %

F XII-Mangel

1,5%

Dysfibrinogen

< 0,1 %

Lipoprotein(a) - Erhöhung

3-5 %

Erworben

 

Homocysteinämie

3 %

Antiphospholipidsyndrom

2-3 %

 

F XII-Mangel
Nach Aktivierung der Kontaktphase entwickelt sich eine sich selbst unterhaltende zirkulierende gegenseitige Aktivierung von F XII und F XI. dadurch ist ein Weiterlaufen der Gerinnungsaktivierung trotz F XII-Mangel möglich, da der F XII aber auch die Aktivierung von Plasmin aus Plasminogen stimuliert, überwiegt der thrombogene Effekt des F XII-Mangels. Die Thrombogenität ist gering, es wird jedoch eine Verstärkung anderer thrombophiler Diathesen angenommen.

Protein C - System
Die wichtigste Position zur Regulation der Gerinnung im Sinne einer physiologischen Inhibition ist eine genetisch determinierte „Sollbruchstelle" an Gerinnungsfaktor V in Position G1691A. Physiologisch wird Protein C durch Thrombomodulin aktiviert, welches seinerseits durch Thrombin (IIa) aktiviert wird. Protein C bildet mit freiem Protein S einen Komplex, wobei vom gesamten zur Verfügung stehenden Protein S etwa 75% an C4-Bindungsprotein gebunden wird und nur ca. 25% freies Protein S für die Komplexbildung bereitsteht. Der Protein C/S - Komplex spaltet an der vorgesehenen Stelle den aktivierten Gerinnungsfaktor V sofern die Sollbruchstelle nicht genetisch verändert ist (s.o.). In diesem System resultieren somit drei mögliche Thrombophilien.

Protein C - Mangel
Ein Mangel an Protein C führt natürlich zu einer Down-Regulierung der natürlichen Inhibition. Man unterscheidet einen Typ I - Mangel (Verminderung von Aktivität und Antigen) von einem Typ II - Mangel (Verminderung der Aktivität bei normalem, aber teilweise dysfunktionellen Antigen). Das Ausmaß der Thrombophilie kann sehr relevant sein und korreliert mit der Aktivität. Besonders wichtig ist es zu wissen, dass Patienten mit Protein C - Mangel bei nicht mit Heparin überlappend begonnener Marcumarisierung von der gefürchteten Marcumar-Nekrose bedroht sind. Erbgang autosomal-dominant.

Protein S - Mangel
Bei einer unzureichenden Aktivität von Protein S, also insbesondere bei Mangel an freiem Protein S entsteht ebenfalls eine Thrombophilie. Die Mangelzustände sind schwierig zu erfassen, da C4-Bindungsprotein als Akut-Phase Protein starken Schwankungen unterliegt und Protein S auch hormonellen Einflüssen unterliegt Absinken bei Östrogentherapie und in der Schwangerschaft. Es wird hier unterschieden zwischen Typ I (Mangel an Aktivität ,gesamtem und freiem Antigen) Typ II (Mangel an Aktivität bei normalen Antigenparametern) und Typ III (Aktivität vermindert, Gesamtantigen normal, freies Antigen vermindert). Es sind immer mehrere Untersuchungen zur Etablierung der Diagnose erforderlich, die Diagnostik ist zudem sehr störempfindlich. Die Thrombophilie ist schwach ausgeprägt. Erbgang autosomal-dominant.

APC-Resistenz
Fehlt aufgrund einer in der kaukasischen und negroiden Rasse häufigen Mutation (3-7%, F V-Leiden) die „Sollbruchstelle" am F V - Gen, kann natürlich auch bei normalen Inhibitorspiegeln kein Hemmeffekt aufgebaut werden. In der Regel ist die Thrombophilie schwach ausgeprägt (statistisch Thromboserisiko um den Faktor 3-5% erhöht bei einem Basisrisiko der Gesamtbevölkerung von 0,1% pro Jahr). Es werden meist zusätzliche Risikofaktoren wirksam (Doppeldefekte, Hormone, Schwangerschaft, OP, Immobilisation, „Economy-Class-Syndrom"). Der Erbgang ist autosomal-dominant, Kinder und Jugendliche vor der Pubertät erleben jedoch praktisch nie Thrombosen, so dass eine Familienuntersuchung eher nicht im Kindesalter erfolgen sollte, sondern das Recht auf Nichtwissen berücksichtigt werden sollte und die Untersuchung bei Eintritt der Pubertät unter Einbeziehung des Patientenwillens nach eingehender Beratung erfolgen sollte.

Prothrombin G20210A
Durch empirische Untersuchungen ausgewählter Gerinnungsfaktoren wurde 1996 eine Mutation am Gerinnungsfaktor II identifiziert, die etwa 1-2 % aller Deutschen (in unserer Region eher 1%) betrifft. Diese führt zu einem etwas erhöhten F II-Spiegel und erhöht statistisch signifikant das Thromboserisiko um den Faktor 2, ist also ebenfalls eine schwach ausgeprägte Thrombophilie. In Kombination mit beispielsweise einer APC-Resistenz wird das Risiko dann aber etwa verzehnfacht und im Gegensatz zur fehlenden Thrombogenität der APC-Resistenz allein im arteriellen Stromgebiet (keine vermehrten prämaturen Herzinfarkte und Schlaganfälle bei isolierten APC-Resistenz) soll insbesondere das Infarktrisiko bei Rauchern sich verfielfachen.

AT III-Mangel
Diese Thrombophilie ist am längsten bekannt und insgesamt sehr selten. Physiologisch reguliert Antithrombin (es gibt mehrere) die Enzymaktivität von Thrombin, die ja maßgeblich für die Menge entstehenden Fibrins in der „Endstreckenreaktion" verantwortlich ist. Hier ist die letzte Eingriffsmöglichkeit in die Gerinnungskaskade. Man unterscheidet hier ebenfalls Typ I - und Typ II - Mangelzustände, es sind darüberhinaus bestimmte Lokalisationen für Genmutationen bekannt, die besonders thrombogen sind. AT III Mangelzustände können sehr erhebliche Thrombophilie verursachen, manchmal aber auch recht oligosymptomatisch verlaufen. Wichtig ist, dass eine Antikoagulation mit konventionellem Heparin wegen der überwiegenden Wirkung gegen Faktor IIa nur bei ausreichendem AT III-Spiegel funktioniert, NM-Heparine, die auch gegen Xa wirken, sind besser, aber auch schwierig zu dosieren. In der Regel ist eine langfristige Antikoagulation mit Phenprocoumon indiziert.

Dysfibrinogenämie
Mittlerweile wurden mehr als 300 genetisch determinierte Varianten des Fibrinogen beschrieben. Die meisten sind funktionell ohne Auswirkungen, ein Teil jedoch durchaus von hämostasiologischer Bedeutung. Neben einer Thromboseneigung treten auch habituelle Aborte und auch hämorrhagische Diathesen auf. Die Komplexität des auf drei Genen verebten Moleküls mit einer Vielzahl von Spaltungsstellen (für Thrombin, aber auch Plasmin) führt zu dieser Variabilität. Im Labor sind alle Patienten mit niedrigem oder eben normalem Fibrinogen nach Clauss und erhöhter PTZ (fast die einzige Indikation für diese Untersuchung !) verdächtig. Eine Diskrepanz zwischen dem funktionell (Clauss) gemessenen und dem immunologisch bestimmten Fibrinogen sichert dann die Diagnose.

Antiphospholipid-Antikörpersyndrom - Lupusantikoagulanz
Absolut führend, und definitiv als Ursache für sowohl arterielle und venöse Gefäßverschlüsse akzeptiert ist das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS). Es handelt sich hier um ein Autoimmunphänomen, welches als Epiphänomen von Systemerkrankungen (vorzugsweise Lupus erythematosus und andere Kollagenosen, aber auch M.Crohn etc.) oder auch isoliert auftreten kann. Es finden sich entweder erhöhte Antikörper gegen gerinnungswirksame Phospholipide (Cardiolipin IgM/IgG, á -2 Glykoprotein I -IgG, oder bei verlängerter aPTT sogenannte Lupusantikoagulatien, die durch phospholipidabhängige Spezialtests nachgeweisen werden können. Die Bedeutung des APS ist deshalb groß, weil bei der Konstellation APS und Venenthrombose ein sehr hohes Rezidivrisiko besteht (50 % in 5 Jahren), und damit schon nach der ersten Thrombose über eine langfristige Antikoagulation diskutiert werden muss.

Die klinische Präsentation eines APS ist sehr vielfältig, neben oberflächlichen und tiefen Thrombosen sind eine Phlegmasia coerulea dolens, transitorisch ischämische Attacken, prämature Herz- und Hirninfarkte, Raynaud - artige Phänomene und habituelle Aborte beschrieben. Da aber 3 % aller gesunden Butspender auch, meist schwachtitrige Antikörper aufweisen, ist wie immer kein Alles - oder - Nichts gegeben. Eine 1999 entstandene Konsensusempfehlung fordert den sicheren Nachweis eines Gefäßverschlusses oder drei und mehr Aborte sowie laborseitig zweimal im Abstand von drei Monaten reproduziert erhöhte Antikörper und/oder pathologische Bestätigungsteste für Lupusantikoagulantien.

Wie oben erwähnt ist vermutlich etwa in der Hälfte der Fälle eine Grunderkrankung vorliegend, die ggf. intensiv gesucht werden muss (Tumorsuche etc.). Das APS wird zur Zeit diagnostisch noch unterschätzt, wichtig ist, daren zu denken.

Lipoprotein(a)
LP(a) besitzt eine sehr hohe molekulare Homologie zu Plasminogen. Die Thrombogenität erhöhter LP(a)-Werte wird dadurch erklärt. Allein scheint LP(a) nur eine geringe Thrombogenität im venösen System zu haben, einige Publikationen zu erhöhten Risiken arterieller Verschlüsse sind jedoch erschienen. Es wird intensiv diskutiert, ob nicht beispielsweise durch erhöhte LP(a)-Werte reine venöse Thrombophilien (z.B. APC-Resistenz) ins arterielle Stromgebiet „transportiert" werden kann. Die Molekulargenetik des LP(a) ist recht kompliziert, es wird aber angenommen, dass etwa 3% der Bevölkerung familiär erhöhte Werte haben. Daher gehört LP(a) nach Meinung der meisten Experten zur Komplettierung einer Thrombophiliediagnostik dazugehört, wenn auch, wie bei den anderen Risikofaktoren ja zumeist keine direktten therapeutischen Konsequenzen resultieren. Nach neueren Daten ist jedoch in die Indikationsstellung zur medikamentösen Senkung erhöhter Blutfette die LP(a) - Konzentration mit einzubeziehen.

Homocysteinämie und MTHFR-Mutation
Zusammenhänge zwischen erhöhten Homocysteinspiegeln und arterieller Plaquebildung werden schon lange diskutiert. In den extremen Varianten sind prämature Infarkte pathognomonisch. In den letzten Jahren sind sehr viele Studien unternommen worden, die insgesamt zeigen, dass Homocystein auch im niedrig erhöhten Bereich konzentrationsabhängig (> 10 m mol/l bei unter 60-jährigen, danach >15) thrombogen und atherogen wirkt. Es wurde darüberhinaus gefunden, dass eine inverse Korrelation von Folsäure-, Vitamin B12- und / oder Vitamin B 6 - Spiegeln besteht, und dies insbesondere bei Menschen, die die in Deutschland sehr häufige (30-35%) Genvariante C677T am Gen für die thermolabile Methylentetrahydrofolatreduktase tragen. Natürlich ist bei einer so häufigen heterozygot zu findenden Genvariante nicht von einer alleinigen Pathologie auszugehen, die Disposition zur Hyperhomocysteinämie ist aber auch bei Heterozygoten, mehr aber noch bei homozygot (3-5%) Betroffenen gegeben. Besonders wichtig ist dieser Problemkomplex, weil er sich als einziger der genannten thrombophilen Diathesen behandeln lässt, die Homocysteinkonzentration lässt sich bei 90% der Betroffenen durch eine Substitution der betreffenden erniedrigten Vitamine senken. Ursachen für verminderte Folsäurespiegel sind sehr vielfältig, z.B. Östrogensubstitution, Pille, Schwangerschaft, Sprue, entzündliche Darmerkrankungen etc.

Wie ist der Ablauf der Untersuchung?

Allgemeine Gerinnungsteste

  • Dysfibrinogen » Globalteste + PTZ, ggf. Fibrinogen-Antigen 
  • F XII-Mangel1 » PTT-Verlängerung und Bestimmung F XII mit Einphasentest 
  • Lupusantikoagulanz1 » Bei verlängerter PTT ohne Heparin Suchtest mit leider nur geringer Sicherheit möglich 

Bestimmung der natürlichen Inhibitoren

  • Antithrombin1 » chromogenes Substrat
  • Protein C - Aktivität1 » chromogenes Substrat, Gerinnungstest
  • Protein C - Antigen1 » Elektrophorese, Immundiffusion
  • Protein S - Aktivität1 » chromogenes Substrat, Gerinnungstest
  • Protein S - Antigen und freies Antigen1 » Elektrophorese, Immundiffusion

Erfassung der APC-Resistenz

  • Gerinnungstest1» Errechnung der PTT - Ratio vor und nach Zugabe von aktiviertem
  • Protein C mit und ohne Vorverdünnung der Probe mit F V-Mangelplasma
  • Genanalyse2 » Untersuchung der Patienten-DNA mit PCR

Erfassung der Prothrombinvariante G20210A

  • Genanalyse2 » Untersuchung der Patienten-DNA mit PCR

Erfassung des Homocystein - Status

  • Substrate3 » Messung von Homocystein, Vitamin B 12 und Folsäure
  • Genanalyse2 » Untersuchung der Mutation C677T im MTHFR - Gen (PCR)

Erfassung eines Antiphospholipidsyndrom

  • Antikörperanalyse4 » Cardiolipin-AK (IgG/IgM), b -2 Glykoprotein IgG
  • Lupusantikoagulanz4 » Bestätigungsteste (KCT, DRVVT etc.)

Lipoprotein(a) - Messung

  • Immunologische Bestimmung
    1. 10 ml unzentrifugiertes Citratblut (grüne Röhrchen) mit Taxi Labor 54.1, Anforderungsscheine unter Service 1 in Kürze herunterzuladen.
    2. Der Aufbau der Molekulargenetik ist in Kürze bei Herrn Prof.Bautsch 54.3 geplant
    3. 2 ml frisch abgenommenes Blut innerhalb von 30 Minuten zentrifugieren lassen, Serum kann dann normal in die Serologie 54.3 verschickt werden.
    4. 5 ml Serum und 2 ml zweifach zentrifugierten Citratplasma (Plasma muss thrombozytenfrei sein) mit Normalpost an das Labor von Prof.Dr.U.Budde, Labor Keeser, Arndt & Partner, Lademannbogen 61-63, 22339 Hamburg. Dauert etwa 14 Tage. Angefordert wird: Cardiolipin-AK, á -2-Glykoprotein AK, TIT, Staclot-LA-Test und LAC-Screen-Test