Hämorrhagische Diathesen

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Im Folgenden möchten wir einen Überblick über diagnostische Möglichkeiten hämorrhagischer Diathesen geben. Neben einigen physiologischen und pathophysiologischen Bemerkungen (wie immer unterstützt durch die unvermeidliche Darstellung der Gerinnungskaskade) soll der Schwerpunkt auf dem diagnostischen Vorgehen liegen.

Bei welchen Krankheitsbildern ist die Untersuchungsmethode geeignet?

I. Plasmatische Gerinnungsstörungen

  • Hämophilie A/B
  • Von Willebrand-Jürgens-Syndrom
  • Sonstige Mangelzustände an Einzelfaktoren
  • Gerinnungsinhibitoren
  • Vitamin K - Mangel (nutritiv/iatrogen)

II. Thrombozytäre Gerinnungsstörungen

  •  Thrombozytopenie
  • Thrombozytopathien (hereditär/erworben)

III. Komplexe Störungen bei

  • Urämie
  • Hepatopathie
  • Verbrauchskoagulopathie
  • Heparininduzierte Thrombopenie (HIT)

Wie ist der Ablauf der Untersuchung?

Die Aktivierung der Gerinnungskaskade ist über zwei Wege möglich, einerseits durch Gewebsthromboplastine über den F VII oder durch Kontakt mit „Fremdoberflächen" und den F XII. Die Kontaktphase steht in sehr komplizierten Beziehungen zum Gefäßsystem (über vasoaktive Amine) und Komplementsystem sowie wie unten angedeutet über F XII selbst zur Fibrinolyse. Die gegenseitige Aktivierung der Gerinnungsfaktoren in der Kettenreaktion führt zu einer Abspaltung und Konformationsänderung, somit zu neuen Molekülen. Letztlich entsteht der zentrale prokoagulatorische Komplex aus aktiviertem F X und V gemeinsam mit Ca-Ionen und Phospholipiden, der dann die „Endstrecke" nämlich Prothrombin (Faktor II) ® zu Thrombin (IIa) auslöst, Thrombin dann einerseits die Generation von Fibrin aus Fibrinogen auslööst, zum anderen aber die Inhibition der Kaskade über Thrombomodulin anstößt. Aus quantitativen und qualitativen Ausfällen der einzelnen Gerinnungsfaktoren resultieren sehr unterschiedlich ausgeprägte hämorrhagische Diathesen, die im Weiteren dargestellt werden sollen.

I. Plasmatische Gerinnungsstörungen

Hämophilie A/B

Diese am längsten bekannten Faktoren-Mangelzustände betreffen die Gerinnungsfaktoren VIII (Hämophilie A) und IX (Hämophilie B). Der Schweregrad bemisst sich an der Restaktivität, eine schwere Hämophilie besteht bei einer Restaktivität unter 2%, eine mittelschwere zwischen 2 und 5%, eine milde bei 5-25%, eine Aktivität zwischen 25 und 60% wird als Subhämophilie bezeichnet. Klinisch manifestiert sich eine schwere Hämophilie im Kindesalter durch Hämatome und Gelenkblutungen. Milde Formen können durchaus Jahre der Diagnose entgehen und erst bei Operationen auffallen. Bei subtiler Anamnese ist jedoch meist ein Hinweis zu finden. Der Erbgang ist X-chromosomal, so dass prinzipiell nur Männer betroffen sein können. Die Erkrankung ist selten (in Deutschland ca. 3.500 Hämophile). Gelegentlich sind Konduktorinnen für die Hämophilie jedoch in einer Größenordnung um 30-50% Restaktivität durchaus auch von OP-Nachblutungen bedroht. Eine Vielzahl von Mutationen sind für die F VIII/IX - Mangelzustände beschrieben, die Behandelbarkeit der Erkrankung durch eine blutungsverhütende Dauertherapie ist üblich und ermöglicht Patienten mit schwerer und mittelschwerer Hämophilie heute ein normales Leben. Immer noch bedrohlich sind für Hämophile jedoch operative Eingriffe aller Art. Die Patienten müssen an einem Behandlungszentrum mit Erfahrung im Management von Operationen angebunden sein, niemand ohne Erfahrung sollte einen Bluter operieren. Die problematischsten Operationen betreffen Eingriffe in Geweben reich an fibrinolytischer Aktivität, da der F VIII-Komplex die Festigkeit des Gerinnsels wesentlich mitbestimmt und die Angriffsflächen für die physiologische Fibrinolyse verringert. Risikooperationen sind Eingriffe im HNO-Bereich, Zahnextraktionen, MKG-Operationen, Eingriffe an Gehirn, Lunge, Harnwegen und vor allem Uterus (bei Konduktorinnen). Alle diese Hinweise gelten auch für das unten beschriebene Willebrandsyndrom.

Für die Behandlung stehen heute Hochkonzentrate von F VIII und IX zur Verfügung, die zum Teil heute rekombinant hergestellt werden und eine sehr hohe Virussicherheit haben, die Patienten behandeln sich üblicherweise in Heimselbstbehandlung. Innovative Präparate mit verlängerter Wirkdauer stehen zur Verfügung. Bei Patienten mit Inhibitoren (Antikörper gegen Faktor VIII) existiert zudem eine moderne Therapieform mit einem künstlich hergestellten Antikörper, der die Funktion des Faktor VIII übernehmen kann.

Willebrandsyndrom

Im Gegensatz zu der recht seltenen Hämophilie ist das multigen vererbte Willebrandsyndrom vermutlich bei bis zu 1 % der Bevölkerung in milder Form mit jedoch durchaus klinischer Relevanz vorhanden. Grundsätzlich betroffen ist der sogenannte F VIII-Komplex, der aus dem großmolekularen von Willebrandfaktor und der F VIII-Aktivität (dem eigentlichen F VIII) besteht. Die Komplexbildung dient einerseits zum Transport der F VIII-Aktivität, andererseits schützt sie F VIII vor proteolytischer Aktivität. Das ohnehin große Willebrandfaktor-Molekül hat die Eigenschaft zu multimerisieren und sehr große Molekülformationen zu bilden. Wichtigste Aufgabe ist die Vermittlung des Kontaktes zwischen Endothel, Thrombozyten und der plasmatischen Gerinnung. Die klinische Symptomatik, die allen Formen (s.u.) gemeinsam ist, umfasst vor allem Hämatome, Nasen- und Zahnfleischbluten, Hypermenorrhoe, Nachblutungen nach Geburten und Eingriffen in Geweben reich an fibrinolytischen Enzymen. Grundsätzlich werden verschiedene Typen unterschieden:

Typ Defekt
1 partieller quantitativer Defekt des vWF
2A qualitativer Defekt, Fehlen großer Multimere
2B qualitativer Defekt mit erhöhter Affinität zu Thrombozyten
2N qualitativer Defekt mit vermindertet F VIII-Bindung
3 vollständiger quantitativer Defekt
Plättchentyp Fehlerhafter vWF-Rezeptor an Thrombozyten

Zur kompletten Diagnostik eines Willebrandsyndroms gehören folgende Untersuchungen: Blutungszeit (BLZ), PTT, F VIII-Aktivität (VIII:C), vWF-Antigen (Konzentration), vWF-Aktivität, Kollagenbindungsaktivität des vWF (CBA), Ristocetin-induzierte Plättchenaggregation (RIPA) und Multimerenanalyse (Auftrennung des F VIII/vWF - Komplexes nach Multimerisierung durch eine Gelanalyse und Darstellung des Multimerenmusters. Die oben beschriebenen Typen sind dann diagnostisch wie folgt einzuordnen:

Typen Typ 1 Typ 2A Typ 2B Typ 2C Typ 2N Typ 3 Plättchentyp
BLZ /N       N   /N
VIII:C (↓ ) ↓ /N ↓ /N ↓ /N

↓↓

↓↓

N

vWF:AG

↓ /N

↓ /N neg ↓ /N

vWF:Akt/CBA

↓ /N neg ↓ /N

RIPA

↓ /N ↓ /N   ↓ /N N neg N

Häufigkeit
Erbgang

70-80%
AD

10-12%
AD

3-5%
AD

0-1%
AR

0-1%
AR

1-3%
AR

0-1%
AD

Multimere              

normal

alle vorhanden

große/mittelgr.
 fehlen
große M
 fehlen
große M
 f. und def.
 Struktur
alle
 vorhandene
 F8-Bdg
fehlen
 komplett
große M
 fehlen

Die häufigste Form, das Typ 1 Willebrandsyndrom ist leider an schwierigsten zu fassen. Einerseits liegt das daran, dass der wesentliche pathologische Befund ja eine Verminderung des vWF.Antigen ist und dieser als Akut-Phase-Protein reagiert, also durch vielfältige Einflüsse (Stress, Blutentnahme nach langer Stauung, OP, Schwangerschaft, Hormontherapie - Pille, Infektionen etc.) angehoben werden kann.

Außerdem korreliert die Blutungsneigung nicht in allen Fällen mit der Konzentration. zuletzt ergibt sich das Problem, dass die Normwerte für unterschiedliche Blutgruppen verschieden sind (Blutgruppe 0 niedriger), aber Menschen mit Blutgruppe 0 auch etwas häufiger bluten. Es gilt die Regel, dass ein mildes Willebrandsyndrom nur nach mehreren Untersuchungen und bei Blutungsneigung oder positiver Familienanamnese diagnostiziert werden sollte. Ansonsten sollte der Verdacht oder ein mögliches vW-S. formuliert werden.

Die oben erwähnte Differentialdiagnostik ist vor allem deshalb wichtig, weil die Behandlung des Willebrandsyndrom vom Typ und Schweregrad abhängig ist. Die meisten Patienten haben im täglichen Leben kaum Probleme (außer natürlich Typ 3, früher Hämophilie C, weil diese Störung so verläuft wie eine Hämophilie). Bei operativen Eingriffen jedoch, und insbesondere nach Geburten können unerwartet schwere Blutungen auftreten, die nicht selten zur notfallmässigen Hysterektomie führen. Die schwere Form Typ 3 lässt sich nur mit der Substitution von F VIII-Konzentraten behandeln, wobei zu beachten ist, dass ein Plasmapräparat mit hohem vWF-Anteil zu benutzen ist. Die modernen rekombinanten Präparate für die Hämophiliebehandlung enthalten keinen vW-Faktor!

Bei den milden Formen des Typ 1 + 2 (nicht 2B und Plättchentyp) kann ein Versuch mit der Freisetzung des entdothelialen Speichers durch DDAVP (Minirin®) allein ausreichen. Verabreicht wird eine Kurzinfusion von 0,3 - 0,4 µg DDAVP pro kg Körpergewicht als 45 Minuten Kurzinfusion alle 12 Stunden bis 5 mal. In Notfällen können alle Typen des vWJ-Syndrom mit F VIII-Konzentrat (beispielsweise mit Haemate® oder Voncento®, Fa. CSL Behring, Wilate®, Fa. Octapharma) oder einem reinen Willebrandfaktor – Präparat (Willfact®, Fa. LFB)behandelt werden.

Da der Willebrandfaktor unter Einfluss von Scherkräften aktiviert wird, können bei pathologischen Zuständen mit erhöhten Einflüssen im Sinne vermehrter Scherkräfte auf das fließende Blut (künstliche Herzklappen, Endokarditis, Thrombozytose, starke Arteriosklerose, Herzfehler) Verminderungen der großen Multimere im Sinne eines erworbenen Willebrandsyndrom auftreten. Dies führt gelegentlich zu einer relevanten Blutungsneigung und wird nur durch eine gezielt durchgeführte Multimerenanalyse sichtbar!

Mangel an anderen Einzelfaktoren

Die Informationen über hämorrhagische Diathesen durch Mangelzustände anderer Gerinnungsfaktoren seien hier tabellarisch zusammengefasst:

Faktor Erbgang

Häufigkeit

Klinik
I Fibrinogen AR selten Bei vollständigem Fehlen (Afibrinogemämie) schwere Blutungen, bei Hypofibrinogenämie wenig Klinik
II AR selten

Blutungen bei Restaktivität < 25% zu erwarten

V AR selten

Blutungen selten, bei Werten < 5%

VII AR selten

Schleimhaut und OP-Blutungen < 25% - Restaktivität

X AR selten

Blutungen meist nur < 25% - Restaktivität

XI AR selten

Hypermenorrhoe, Hämatome ab < 30% - Restaktivität

XII AR

1,5%

Keine Blutungen, eher schwache Thrombophilie

XIII AR selten Wundheilungsstörungen und OP-Blutungen schon bei Heterozygotie, bei Werten unter 5% spontane Blutungen

Die meisten Defekte lassen sich durch die Substitution vom Konzentraten (VII, X, XIII) oder PPSB (II,VII,IX,X) substituieren, ansonsten kommt Frischplasma zum Einsatz.

Gerinnungsinhibitoren

Neben den hereditären Mangelzuständen müssen bei pathologischen Globaltesten und vermindert gemessener Einzelfaktor-Aktivität erworbene Inhibitoren bedacht werden. Diese sind zumeist gegen F VIII oder IX gerichtet und können bei Autoimmunphänomenen aber auch postpartal auftreten. es handelt sich hier um eine sehr kritische Situation, die nur schwer zu beherrschen ist, manchmal kann nur eine Plasmapherese die Patienten retten.

Vitamin K - Mangel

Die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X müssen nach hepatischer Produktion unter Einfluss von Vitamin K zu aktiven Formen umgewandelt werden. So führt ein Mangel an Vitamin K (nutritiv oder durch z.B. Marcumar) zu einem Mangel an den entsprechenden Faktoren. Allerdings sind auch die physiologischen Inhibitoren Protein C/S Vitamin K abhängig. Wenn der Quickwert als Indikator für die Aktivität der Faktoren II, VII und X unter 20% absinkt, besteht Blutungsgefahr. Die Abgrenzung von einer Leberfunktionsstörung erfolgt durch eine Bestimmung der Faktoren einschließlich F V, der hepatisch, aber nicht Vitamin K abhängig produziert wird. Eine orale, und notfalls parenterale Substitution von Vitamin K behebt das Problem innerhalb weniger Stunden.

II. Thrombozytäre Hämostasestörung

Thrombozytopenien

Grundsätzlich gibt es zwei Möglichkeiten für die Entstehung einer verminderten aktuellen Thrombozytenzahl, verminderte Produktion und erhöhter Umsatz.

Immer sollte eine EDTA-induzierte Pseudothrombopenie ausgeschlossen werden (durch Bestimmung der Thrombozytenzahl im Citratblut). Außerdem empfiehlt sich eine Kontrolle der Thrombozytenzahl aus zweiter Probe einschließlich mikroskopischer Differenzierung oder Zählkammermethode.

Bildungsstörungen

Produktionsstörungen auf dem Boden von Knochenmarkerkrankungen (Leukämie, myelodysplastische Syndrome, KM-Metastasen, aplastische Anämie etc.). Typisch sind kleine Thrombozyten (MPV - mittleres Thrombozytenvolumen < 7 fl). Oft ist die Diagnose nur durch eine KM-Untersuchung zu stellen.

Vermehrter Abbau

Insgesamt häufiger ist der vermehrte Abbau von Thrombozyten bei erhöhtem Umsatz. Hierfür sind verschiedene Mechanismen bekannt. Die häufigste Ursache für eine Thrombozytopenie überhaupt dürfte die Autoimmunthrombozytopienie (ITP) sein, die akut (sehr niedrige Thrombozytenzahlen) und chronisch (mittlere bis niedrige Thrombozytenzahlen) auftritt. Nicht immer sind diagnostisch antithrombozytäre Antikörper nachweisbar, nicht immer sind überhaupt neben der verminderten Thrombozytenzahl klinische Symptome zu bemerkern. Gefährliche Blutungen entstehen meist erst bei Thrombozytenzahlen unter 15.000/µl, petechiale Hautblutungen und später Hämatome etwa bei Werten < 40.000/µl. Gelegentlich lässt sich die Diagnose ex iuvantibus sichern, indem die Patienten Steroide erhalten und die Thrombozytenzahl dann stark ansteigt. Seltenere Differentialdiagnosen betreffen die heparininduzierte Thrombozytopenie (s.u.) und die seltenen mikroangiopathischen hämolytischen Anämien (TTP,HUS) die ja immer mit Anämie und LDH-Erhöhung einhergehen.

Thrombozytopathien

Angeborene und vor allem erworbene Funktionsstörungen der Blutplättchen sind nicht ganz selten und schwierig zu erfassen. Unter den angeborenen Störungen sind die Thrombasthenie Glanzmann, das Bernard-Soulier-Syndrom und die Storage-Pool-Disease zu nennen, die sämtlich sehr selten sind, vorwiegend familiär auftreten und als Symptome Hämatomneigung, Epistaxis, OP-Blutungen, Hypermenorrhoe und Nachblutungen nach Zahnextraktionen haben. Währen eine Thrombozytopenie eher petechiale Blutungen macht, sind Thrombopathien eher mit Sugillationen verbunden.

Sehr viel häufiger sind erworbene Störungen, vor allem durch Acetylsalicylsäure, die ja heute sehr häufig als Aggregationshemmer eingesetzt wird. Diese führt zu einer verminderten Aggregation der Thrombozyten an Kollagen, Epinephrin und/oder ADP, nicht selten, aber nicht obligatorisch verbunden mit einer verlängerten Blutungszeit. Wichtig ist, dass die Normalisierung der Enzymausstattung der Thrombozyten etwa 7 Tage nach Absetzen der Substanz in Anspruch nimmt.

III. Komplexe Störungen

Ausfälle wichtiger Organe, insbesondere eine Urämie und/oder Hepatopathie führen zu komplexen Ausfällen des Hämostasesystems. Diese betreffen sowohl das plasmatische System (Produktionskoagulopathie) mit konsekutiver Imbalance der Gerinnungssysteme, als auch die Thrombozytenfunktion oft eingeschränkt ist. Hierbei ist gelegentlich bei fast normalen Laborwerten eine relevante Blutungsneigung zu finden, andererseits bei hochpathologischen Werten keine nennenswerte Klinik. Es bleibt hier nichts anderes übrig, als die gesamte Diagnostik der plasmatischen und thrombozytären Störungen zu machen.

Verbrauchskoagulopathie

Verschiedene klinische Zustände können zu einer Aktivierung der Gerinnung führen, die dann durch eine Aktivierung der Fibrinolyse kompensiert werden muss. Je nach Grad und Balancestatus zwischen den Systemen richtet sich die Klinik. Die Thrombozyten werden immer gemeinsam mit den Gerinnungsfaktoren verbraucht, die Differentialdiagnose „Verbrauch" ist daher immer zu bedenken. Die Bestimmung des Fibrinogen und der Fibrinspaltprodukte hilt hier weiter.

Heparininduzierte Thrombopenie (HIT)

Heparine, heute überwiegend niedermolekulare Heparine (NMH) gehören zu den am häufigsten eingesetzten Substanzen in der Klinik. Seit Jahren ist bekannt, dass einige Menschen mit einer Verminderung ihrer Thrombozytenzahlen auf Heparine reagieren, katastrophale Verläufe mit vor allem Gefäßverschlüssen trotzt Antikoagulation sind beschrieben. Heute ist bekannt, dass die Bildung von Antikörpern gegen Heparin nicht selten geschieht (bei konventionellem Heparin bis 30%, bei NMH seltener). Bei manchen Patienten entstehen Antikörper, die gemeinsam mit Plättchenfaktoren und Heparin Komplexe bilden, die zu einer Aggregation und Aktivierung der Thrombozytern führen. dies führt zu einer rasch sinkenden Thrombozytenzahl und gleichzeitig paradoxerweise zu eine Aktivierung der Hämostase mit Thrombusbildung. Die Mortalität ist bei unerkannter Störung hoch, das Wiederholungsrisiko bei Reexpositiion ebenfalls. Daher sollte der Verdacht auf HIT (jeder Abfall der Thrombo unter Heparin um mehr als 1/3, allergische Hautreaktionen auf Heparin) diagnostisch abgeklärt werden. Hierzu ist neben der AK-Bestimmung mit geeignetem Assay die Durchführung der technisch sehr schwierigen heparininduzierten Plättchenaggregation erforderlich.

Diagnostischer Algorythmus

Blutungsneigung? Hämatome? Petechien? Beides?
Eigen- und Familienanamnese Hämatomneigung, Nasen- oder Zahnfleischbluten, Nachblutungen nach OP’s, Zahneingriffen, Hypermenorrhoe, Geburtsblutungen.

Suchteste

Quick

erfasst F II, V, VII, X

PTT

erfasst F II,V,VIII,IX,X,XI,XII

PTZ

erfasst Fibrinbildung

Fibrinogen

erfasst F I

F XIII

erfasst F XIII

Thrombozytenzahl

erfasst Thrombozytopenie

Spezialdiagnostik

Einzelfaktoranalysen je nach Konstellation der Globalteste. Wegen der Häufigkeit der Störung und der Tatsache, dass gelegentlich die PTT versagt sollte bei Verdacht auf hämorrhagische Diathese immer F VIII und Willebrandfaktor - Antigen und - Aktivität bestimmt werden.

Bei Normalbefunden für die plasmatische Gerinnung weitere Diagnostik hinsichtlich Plättchenfunktionsstörung. ® Thrombelastogramm als Suchtest, Aggregationsuntersuchung nach Born an ADP, Epinephrin, Kollagen, Ristocetin und Arachidonsäure. Die Blutbank kann durchflusszytometrisch die Präsenz der Glykoproetinrezeptoren IIa/IIIb und Ib/IX sowie die Aktivierbarkeit der Plättchen an TRAP 6 untersuchen, ein Normalbefund hier schließt einen M. Glanzmann, ein Bernard – Soulier – Syndrom und eine schwere storage-pool-disease aus. Ggf. sind Wiederholungsuntersuchungen erforderlich, da es sich meist um dynamische Vorgänge handelt.

In den letzten Jahren sind erhebliche Fortschritte bei der Diagnostik thrombophiler Diathesen gemacht worden. Dies vor allem durch und seit Entdeckung der APC-Resistenz durch Dahlbäck 1994 und die Identifizierung des Gendefekts G1691A am F V-Gen genannt F V Leiden (nach der niederländischen Stadt Leiden). Seitdem werden immer wieder neue Risikofaktoren ins Spiel gebracht, die zum Teil Eingang in die Risikopräzisierung finden, zum Teil jedoch auch nicht von allen akzeptiert werden.